AlphaFold 为什么没有真正解决蛋白质折叠
Why AlphaFold Didn't Solve Protein Folding
AlphaFold 做到的，是复现数据库里那一个已知结构；蛋白质怎么动、整个细胞怎么运作，还远没搞懂。DeepMind 和 Biohub 的两位科学家讲清了 AI 做生物学真正卡在哪。
- 嘉宾
- Pushmeet Kohli Google DeepMindSal Candido Biohub
- 主持
- Brandon Anderson
一图读懂
这期在回答
AI 已经把生物学的问题解决了吗？没有，还差得远。卡在三处：
听完你能回答先想想，再看答案
生物学也有「苦涩的教训」吗？
有，但前提是先找到能扩展的设定和对的数据。DeepMind 的做法是问题先行：缺数据就造数据，缺模型就做模型。
AlphaFold 能被看懂吗？
要看谁来看。对人脑来说，它看不懂；但 Pushmeet 猜，以后更大的模型也许能读懂它内部是怎么工作的。对用户来说，更要紧的是摸清它能做什么、不能做什么。
AI 什么时候真正改变药物研发？
其实已经用在各个环节了。要的是十倍级的加速，而不是 10% 的改进，这得先解决生物学本身的硬问题。
时间花在哪共 32 分钟
两位嘉宾在哪里不一样
要不要看懂模型内部？
Sal Candido · Biohub
要。蛋白质语言模型里藏着人还没读出来的知识，看懂它本身就是收获。
Pushmeet Kohli · Google DeepMind
不一定。更要紧的是可信：置信分校准好，人才敢拿结果去做实验。
都同意：结构预测远没做完，蛋白质动力学还要继续投入。
原话
“Proteins aren't blocks, and they don't act as blocks.”蛋白质不是积木，也不像积木那样运作。
听什么
- 引子：生物数据也有「苦涩的教训苦涩的教训：The Bitter Lesson。Rich Sutton 的观点：长远看，能随算力一起扩展的通用方法，总会胜过人手设计的巧思。」吗
- 为生物学找扩展定律扩展定律：Scaling law。投入的算力、数据、参数越多，模型效果按可预测的规律变好。和对的数据
扩展定律要靠「找」：先找到多投算力、多喂数据就稳定变好的设定，之后才是工程问题。
- DeepMind 的苦涩教训：解决问题还是扩展模型
问题先行，别困在「我是做模型的」「我是造数据的」的身份里。
- AlphaFold、数据的局限和虚拟细胞
- 手工设计的架构 vs. 堆算力
AlphaFold 2 把生物物理直觉预先写进模型，所以更省数据；好数据比多数据重要。
- 好数据、归纳偏置归纳偏置：Inductive bias。设计模型时预先放进去的假设，让它少学一些、更省数据。与模型设计
- Transformer 之后的架构
- 为什么 AlphaFold 还没解决蛋白质折叠
AlphaFold 复现的是数据库里那一个已知结构，蛋白质真实怎么动还没搞懂。
- 蛋白质动力学、设计与冷冻电镜冷冻电镜：Cryo-EM。把蛋白质冻住再用电子显微镜拍照，能看到它的多种形态。
- 从单个蛋白质到整个生物系统
现在的模型像在给自行车的一根辐条建模，下一步是整辆车：整个生物系统。
- 费曼原则：不理解也能创造
- 蛋白质语言模型蛋白质语言模型：把氨基酸序列当成「文字」来训练的模型，像大语言模型读文本一样读蛋白质。里的隐藏知识
蛋白质语言模型里藏着功能、运动等还没被读出来的信息。
- AlphaFold 的可信度与可解释性
比可解释更要紧的是可信：模型给出的置信分置信分：AlphaFold 给每个预测打的把握程度（pLDDT）。分数要和真实准确率对得上，才叫校准好。必须校准，否则会让人白干一年。
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